Skąd bierze się płyn w tkankach?

Niewielka ilość płynu stale przechodzi z drobnych naczyń krwionośnych do przestrzeni między komórkami. Układ limfatyczny zbiera ten płyn wraz z białkami i odprowadza go do krwiobiegu. Obrzęk pojawia się, gdy do tkanek napływa więcej płynu, niż można z nich usunąć. [4]

Równowagę tę mogą zaburzyć: wzrost ciśnienia w naczyniach, utrudniony odpływ chłonki, zmniejszenie stężenia białek osocza, zwiększona przepuszczalność ścian naczyń oraz zatrzymywanie sodu i wody. W chorobie nowotworowej te procesy mogą się nakładać. Sam wygląd kończyny zwykle nie wystarcza do rozpoznania przyczyny. [4,5]

1. Przeszkoda w odpływie limfy — wtórny obrzęk limfatyczny

Guz lub zajęte przez nowotwór węzły chłonne mogą utrudniać odpływ chłonki. Uszkodzenie dróg limfatycznych może też być następstwem operacji z usunięciem węzłów albo radioterapii powodującej bliznowacenie. Obrzęk może wystąpić w czasie leczenia, ale również po miesiącach lub latach. [2]

Przykładem jest obrzęk ręki po leczeniu raka piersi albo nóg po leczeniu nowotworu w obrębie miednicy. Możliwe są także obrzęki tułowia i okolicy narządów płciowych. Lokalizacja zależy od tego, które drogi odpływu zostały uszkodzone. [2,3]

Początkowo obrzęk może być miękki i pozostawiać dołek po ucisku. Z czasem przewlekły zastój sprzyja przebudowie tkanek: kończyna staje się twardsza, a skóra grubsza. Mogą występować uczucie ciężkości, ograniczenie ruchomości, zakażenia skóry i wyciek chłonki. Obrzęk limfatyczny nie musi od początku być twardy. [2,14]

2. Ucisk na żyły — krew ma utrudniony powrót do serca

Żyły odprowadzają krew z kończyn. Jeśli guz albo powiększone węzły uciskają żyły biodrowe lub żyłę główną dolną, wzrasta ciśnienie w naczyniach poniżej przeszkody. Sprzyja to przechodzeniu płynu do tkanek. Obrzęk może obejmować jedną nogę, obie nogi, a czasem również okolicę krocza. Zależy to od poziomu i rozległości przeszkody. [4,6]

Utrudnienie odpływu żylnego i limfatycznego może występować jednocześnie. Wtedy obrzęk ma charakter mieszany: zwiększa się napływ płynu do tkanek, a jego odprowadzanie jest ograniczone. [3,4]

3. Zakrzepica — przeszkoda wewnątrz żyły

Nowotwór i niektóre metody jego leczenia zwiększają ryzyko zakrzepów. Sprzyjają im również operacje, hospitalizacja, ograniczenie ruchu oraz cewniki w żyłach centralnych. Skrzeplina utrudnia przepływ krwi i może powodować obrzęk nogi lub ręki. [7]

Niepokojący jest zwłaszcza nowy, jednostronny obrzęk, któremu towarzyszy ból, tkliwość, ocieplenie albo zmiana zabarwienia skóry. Objawy mogą jednak być mniej wyraźne. Zakrzepicy nie rozpoznaje się ani nie wyklucza wyłącznie na podstawie wyglądu kończyny; podstawowym badaniem jest USG żył. [7,8]

Oderwany fragment skrzepliny może dostać się do tętnic płucnych i spowodować zatorowość płucną. Dlatego nagły obrzęk u pacjenta onkologicznego wymaga oceny, a pojawienie się duszności lub bólu w klatce piersiowej — natychmiastowej pomocy. [7]

4. Nowotwór może działać na odległość — mechanizmy biochemiczne i hormonalne

Niektóre obrzęki powstają bez bezpośredniego ucisku guza na żyły czy naczynia limfatyczne. Substancje uwalniane przez nowotwór, jego otoczenie albo pobudzone komórki odpornościowe mogą zmieniać przepuszczalność naczyń, krzepnięcie i pracę nerek. Część z tych procesów uczestniczy w powstawaniu płynu w otoczeniu guza, inne dotyczą rzadkich zespołów ogólnoustrojowych. Nie można zakładać ich obecności u każdego pacjenta z obrzękiem. [16–23]

VEGF — naczynia stają się bardziej przepuszczalne

VEGF, czyli czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, uczestniczy w tworzeniu nowych naczyń. Może też zwiększać przepuszczalność ich ścian, przez co poza krwiobieg przechodzą płyn i białka. Wytwarzają go m.in. komórki nowotworowe oraz komórki ich otoczenia. [16,17]

Mechanizm ten zbadano szczególnie w wodobrzuszu nowotworowym. Badania materiału od pacjentek z rakiem jajnika oraz doświadczenia z hodowlami komórkowymi wskazują na związek VEGF z osłabieniem połączeń między komórkami śródbłonka, m.in. przez zmniejszenie ekspresji klaudyny-5 i VE-kadheryny. Ułatwia to gromadzenie płynu w jamie otrzewnej. Badania płynu od chorych na raka żołądka, jelita grubego i jajnika również wskazują na udział VEGF. Nie oznacza to, że wodobrzusze ma zawsze tylko jedną przyczynę. [16,17]

Przykładem działania ogólnoustrojowego jest rzadki zespół POEMS, związany z klonalną chorobą komórek plazmatycznych. Występują w nim wysokie stężenia VEGF, obrzęki i płyn w jamach ciała. W jego złożonej patogenezie uczestniczą również inne czynniki; nie jest to model wyjaśniający wszystkie obrzęki nowotworowe. [18]

Cytokiny — odpowiedź zapalna zmienia barierę naczyniową

Nowotwór i jego otoczenie mogą pobudzać odpowiedź zapalną. Cytokiny są cząsteczkami sygnałowymi, którymi komunikują się komórki. Jedną z nich jest interleukina-6 (IL-6). W badaniach eksperymentalnych zwiększała przepuszczalność śródbłonka, zmieniając organizację połączeń między komórkami i ich cytoszkieletu. Jest to dowód mechanistyczny; nie pozwala samodzielnie ustalić przyczyny obrzęków konkretnego chorego. [19]

Przewlekłe zapalenie może jednocześnie zmieniać syntezę i rozmieszczenie białek osocza, w tym albuminy. W ten sposób zaburzenie bariery naczyniowej i spadek stężenia albuminy mogą wzajemnie nasilać gromadzenie płynu w tkankach. [9]

ACTH i kortyzol — hormonalne zatrzymywanie sodu i wody

Niektóre guzy wytwarzają ACTH poza przysadką. Hormon ten pobudza nadnercza do produkcji kortyzolu. Przy jego bardzo dużym nadmiarze mechanizm unieczynniający kortyzol w nerkach staje się niewystarczający i kortyzol pobudza receptor mineralokortykoidowy. Skutkiem są zatrzymywanie sodu i wody, utrata potasu oraz nadciśnienie; mogą pojawić się obrzęki. To swoisty zespół hormonalny, a nie typowa cecha każdego nowotworu. [21]

Bradykinina — napadowy obrzęk naczynioruchowy

W niektórych chorobach limfoproliferacyjnych, zwłaszcza chłoniakach B-komórkowych, może wystąpić nabyty niedobór lub zaburzenie działania inhibitora C1. Ułatwia to nadmierną aktywację układu kalikreina–kininy i powstawanie bradykininy, która zwiększa przepuszczalność naczyń. [22]

Powstają wtedy napadowe obrzęki skóry lub błon śluzowych, zwykle bez pokrzywki. Obrzęk ściany jelita może powodować ból brzucha, natomiast zajęcie języka lub krtani zagraża drożności dróg oddechowych. Jest to rzadki mechanizm i odmienny obraz od przewlekłego puchnięcia obu nóg. [22]

Aktywacja krzepnięcia — substancje nowotworowe sprzyjają zakrzepom

Niektóre nowotwory uwalniają pęcherzyki zewnątrzkomórkowe z czynnikiem tkankowym (TF), który inicjuje krzepnięcie. Badania prospektywne wykazały związek ich aktywności prokrzepliwej z ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Obrzęk powstaje tu pośrednio: aktywacja krzepnięcia sprzyja zakrzepicy, a skrzeplina utrudnia odpływ krwi. Oznaczanie takich pęcherzyków nie stanowi rutynowego badania obrzęków. [23]

Reakcja immunologiczna — utrata białka przez nerki

Chorobie nowotworowej może towarzyszyć immunologicznie uwarunkowana nefropatia błoniasta. Znaczny białkomocz prowadzi do utraty albuminy, a wraz z nerkowym zatrzymywaniem sodu może powodować obrzęki w przebiegu zespołu nerczycowego. Nie wymaga to naciekania nerek przez guz. Samo współistnienie nowotworu i nefropatii nie dowodzi jednak, że jedno wywołało drugie. [5,24]

Ważny wyjątek: SIADH zwykle nie powoduje obrzęków nóg

Niektóre nowotwory mogą wydzielać wazopresynę i wywoływać zespół nieadekwatnej antydiurezy (SIADH). Dochodzi do zatrzymywania wody oraz obniżenia stężenia sodu we krwi. Mimo tego typowy SIADH przebiega z kliniczną euwolemią — bez wyraźnych obrzęków obwodowych. Dlatego nie należy automatycznie tłumaczyć nim puchnięcia nóg u pacjenta onkologicznego. [25]

5. Obniżone stężenie albuminy — wspólny element różnych mechanizmów

Albumina jest głównym białkiem osocza uczestniczącym w utrzymywaniu ciśnienia onkotycznego, które ogranicza przechodzenie płynu poza naczynia. Znaczne obniżenie jej stężenia może sprzyjać obrzękom obu nóg, a także bardziej uogólnionemu gromadzeniu płynu. [5]

Przyczyną mogą być zaburzenia syntezy białek w wątrobie, utrata białka przez nerki lub przewód pokarmowy, ciężkie niedożywienie oraz proces zapalny. U chorego onkologicznego niskie stężenie albuminy często odzwierciedla również stan zapalny i przemieszczanie białek poza naczynia. [5,9]

Niska albumina nie jest samodzielnym dowodem niedożywienia. Nie można na jej podstawie ocenić, ile pacjent je ani ile ma mięśni. Ocena żywieniowa uwzględnia m.in. spożycie pokarmów, utratę masy ciała i sprawność. Samo zwiększenie podaży białka może nie wystarczyć do usunięcia obrzęków, jeśli nadal działa inny mechanizm. [9,10]

6. Niewydolność serca, nerek lub wątroby

Pacjent z nowotworem może równocześnie chorować na schorzenia niezwiązane bezpośrednio z guzem. Obrzęki bywają skutkiem niewydolności serca, chorób nerek lub zaawansowanej choroby wątroby. Nie należy automatycznie przypisywać ich chorobie nowotworowej. [1]

W niewydolności serca znaczenie ma zastój krwi i zatrzymywanie sodu oraz wody. W chorobach nerek może dochodzić do ograniczenia ich wydalania, a przy znacznej utracie białka z moczem także do spadku albuminy. W chorobach wątroby mogą współistnieć zaburzenia krążenia, zmniejszona synteza białek i retencja płynów. [5]

7. Leki, płyny dożylne i zwiększona przepuszczalność naczyń

Obrzęk może być działaniem niepożądanym leczenia. Niektóre leki przeciwnowotworowe wpływają na gospodarkę płynową, a w uszkodzeniu bariery naczyniowej płyn łatwiej przechodzi do tkanek. Przykładowo docetaksel może powodować retencję płynów, która niekiedy jest nasilona. Nowy obrzęk w czasie terapii wymaga zgłoszenia zespołowi prowadzącemu. [4,11]

Znaczenie mają również pozostałe przyjmowane leki, np. niektóre preparaty na nadciśnienie, glikokortykosteroidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Obrzęk po lekach nie zawsze oznacza ten sam mechanizm. Nadmierna w stosunku do możliwości organizmu podaż płynów dożylnych może dodatkowo pogarszać sytuację. Pacjent nie powinien samodzielnie odstawiać leczenia onkologicznego ani innych leków. [1,5]

8. Mało ruchu i osłabienie pompy mięśniowej

Praca mięśni nóg wspomaga powrót krwi żylnej. Długotrwałe leżenie lub siedzenie osłabia ten mechanizm i sprzyja zastojowi. Jednocześnie unieruchomienie zwiększa ryzyko zakrzepicy. Dlatego obrzęku u mało aktywnego pacjenta nie należy z góry tłumaczyć wyłącznie brakiem ruchu. [3,7]

9. Wodobrzusze i płyn wokół płuc — inne miejsca gromadzenia płynu

Wodobrzusze oznacza nadmierną ilość płynu w jamie otrzewnej. W chorobie nowotworowej może być związane z zajęciem otrzewnej, ale także z innymi problemami, np. chorobą wątroby lub niewydolnością serca. Objawami bywają zwiększenie obwodu brzucha, uczucie rozpierania, szybka sytość i duszność. Nie jest to obrzęk tkanki podskórnej, choć oba zjawiska mogą współistnieć. [12]

Płyn może gromadzić się również w jamie opłucnej, czyli wokół płuca. To inna sytuacja niż obrzęk płuc, w którym płyn znajduje się w ich tkance i pęcherzykach. Przyczyna duszności wymaga ustalenia — sam objaw nie pozwala odróżnić tych stanów. [13]

Wodobrzusze może nasilać obrzęki nóg, ale oba zjawiska wymagają osobnego wyjaśnienia. U jednego pacjenta mogą współistnieć zajęcie otrzewnej, zwiększona przepuszczalność naczyń pod wpływem VEGF, utrudnienie odpływu limfy i hipoalbuminemia. [5,12,16,17]

Dlaczego może puchnąć twarz i szyja?

Jedną z ważnych przyczyn jest zespół żyły głównej górnej. Ucisk lub zakrzep utrudnia odpływ krwi z górnej części ciała. Mogą wystąpić obrzęk twarzy, szyi i rąk, poszerzone żyły na klatce piersiowej, kaszel oraz duszność. Taki zespół objawów wymaga pilnej oceny; przy trudnościach w oddychaniu lub zaburzeniach świadomości potrzebna jest natychmiastowa pomoc. [13]

Dlaczego u jednego pacjenta działa kilka mechanizmów?

Przykładowo u osoby z zaawansowanym nowotworem jamy brzusznej obrzęki nóg mogą wynikać jednocześnie z ucisku powiększonych węzłów na naczynia, zakrzepicy, zapalenia obniżającego albuminę i ograniczenia ruchu. Jeśli występuje wodobrzusze, w jego powstawaniu mogą uczestniczyć dodatkowo mediatory zwiększające przepuszczalność naczyń. To przykład możliwej kombinacji, a nie opis konkretnego pacjenta. [5–7,9,16,17]

Dlatego określenie „obrzęk nowotworowy” opisuje kontekst, ale nie wskazuje jeszcze przyczyny. Także miękki obrzęk całych nóg przy prawidłowym wyniku USG żył nie jest sam w sobie dowodem niewydolności limfatycznej. [2,6]

Jak wygląd obrzęku pomaga ukierunkować badania?

Dlaczego jedno badanie nie zawsze wyjaśnia wszystko?

Lekarz zestawia czas pojawienia się obrzęku z lokalizacją nowotworu, przebytymi operacjami, radioterapią, lekami oraz objawami towarzyszącymi. USG Doppler ocenia drożność i przepływ w żyłach, ale nie zastępuje pełnej oceny onkologicznej ani badań narządowych. Przy podejrzeniu przeszkody położonej wyżej konieczne bywa poszerzenie obrazowania. [1,6,8]

Zależnie od podejrzenia przydatne mogą być badania czynności nerek i wątroby, albuminy, moczu oraz ocena serca. Ocena odżywienia stanowi odrębny element postępowania. Dobór badań powinien odpowiadać konkretnej sytuacji klinicznej. [1,9,10]

Gdy objawy sugerują szczególny zespół, lekarz dobiera badania celowane: np. ocenę gospodarki kortyzolowej przy podejrzeniu ektopowego ACTH lub składowych dopełniacza i inhibitora C1 przy napadowych obrzękach. Nie ma uzasadnienia dla rutynowego oznaczania VEGF ani całego panelu cytokin u każdej osoby z obrzękami. [18,21,22]

Leczenie powinno odpowiadać mechanizmowi

Przy zakrzepicy podstawą jest odpowiednio dobrane leczenie przeciwkrzepliwe. Gdy przyczyną jest ucisk nowotworowy, znaczenie może mieć leczenie zmniejszające guz, a w wybranych sytuacjach zabieg przywracający odpływ. W chorobach narządowych leczy się ich przyczynę i zaburzenia gospodarki płynowej. Objawowe leczenie wodobrzusza może obejmować odbarczenie płynu. [1,6,12,13]

W obrzęku limfatycznym wykorzystuje się indywidualnie dobraną kompresję, ruch i pielęgnację skóry. Manualny drenaż limfatyczny może być elementem kompleksowej terapii, ale sam masaż nie zastępuje całego postępowania. [2,3]

Kompresję pneumatyczną stosuje się u wybranych pacjentów. Przy utrudnionym odpływie w okolicy nasady kończyny trzeba uważać na przemieszczanie obrzęku w stronę tułowia i narządów płciowych. Parametry zabiegów wymagają doboru i kontroli. [3]

Przed kompresją ocenia się m.in. ukrwienie tętnicze, wydolność serca i stan skóry. Ciężkie niedokrwienie oraz zaawansowana niewydolność serca mogą istotnie ograniczać jej zastosowanie. Podejrzenie nowej zakrzepicy wymaga najpierw diagnostyki; rozpoznana i prawidłowo leczona zakrzepica nie stanowi automatycznego zakazu kompresji. [6,15]

W zespołach hormonalnych i immunologicznych potrzebne jest postępowanie ukierunkowane na konkretną przyczynę. Nie można dobierać terapii antycytokinowej lub anty-VEGF na podstawie samego występowania obrzęku. Udokumentowany udział danej cząsteczki w mechanizmie choroby nie jest równoznaczny z uniwersalnym wskazaniem do jej blokowania. [16,18,21,22]

Czy lek moczopędny zawsze pomoże?

Nie. Lek moczopędny zwiększa wydalanie wody i sodu, ale nie usuwa mechanicznej przeszkody w odpływie chłonki. Długotrwałe stosowanie diuretyków wyłącznie z powodu obrzęku limfatycznego przynosi ograniczone korzyści i może powodować zaburzenia wodno-elektrolitowe. Mogą one jednak być potrzebne przy współistniejących chorobach lub w wybranych sytuacjach paliatywnych. O zastosowaniu decyduje lekarz. [3]

Szczególnej ostrożności wymaga obrzęk z niskim ciśnieniem i podejrzeniem przesiąkania włośniczek: widoczny płyn w tkankach nie informuje, czy objętość krwi krążącej jest wystarczająca. Takiego stanu nie leczy się samodzielnym zwiększaniem dawki diuretyku. [20]

Czy wystarczy więcej białka albo mniej picia?

Wsparcie żywieniowe jest ważne, gdy występuje niedożywienie lub jego ryzyko, ale nie odblokuje żyły ani uszkodzonych dróg limfatycznych. Nie należy też samodzielnie drastycznie ograniczać płynów. Zalecenia dotyczące picia i soli wymagają dostosowania do przyczyny obrzęku oraz stanu pacjenta. [1,9,10]

Co warto zapamiętać?

Ten sam objaw może wynikać z uszkodzenia dróg limfatycznych, przeszkody żylnej, zakrzepicy, choroby narządowej, działania leczenia lub wpływu mediatorów zapalnych i hormonalnych. Rozpoznanie dominującego mechanizmu pozwala dobrać postępowanie, które ma szansę przynieść ulgę. Nawet gdy obrzęku nie można całkowicie usunąć, celem leczenia pozostaje ograniczenie bólu, ochrona skóry i poprawa codziennego funkcjonowania. [1–3]